Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
ДАРУНАВИР КАНОН ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 400 МГ №60 в Москве
Цена в
найдено в 0 аптеках
Формы выпуска
ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Дозировки
400 МГ
Количество в упаковке
60
Характеристики
- Категория Лекарства > Противовирусные препараты > Анти-ВИЧ
- Действующее вещество (МНН) ДАРУНАВИР
- Форма выпуска ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
- Дозировка и размер 400 МГ
- Рецептурный препарат Да
Инструкция по применению ДАРУНАВИР КАНОН ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 400 МГ №60
Противопоказания
- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
- Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных н/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, симвастатин, ловастатин, дабигатран, тикагрелор, аванафил, ломитапид, рифампицин, препараты, содержащие экстракт Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),
- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
- Детский возраст до 6 лет.
Побочные действия
Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота.
Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (?1/10 случаев), часто (?1/100 и <1/10 случаев), нечасто (?1/1000 и <1/100 случаев), редко (?1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).
Системно-органный класс Категория частоты | Побочные действия |
Инфекционные и паразитарные заболевания | |
Нечасто | Герпетическая инфекция |
Нарушения со стороны крови лимфатической системы | |
Нечасто | Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения |
Редко | Эозинофилия |
Нарушения со стороны иммунной системы | |
Нечасто | Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность |
Нарушения со стороны эндокринной системы | |
Нечасто | Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови |
Нарушения со стороны обмен веществ и питания | |
Часто | Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия |
Нечасто | Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы пела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови |
Нарушения психики | |
Часто | Бессонница |
Нечасто | Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо |
Редко | Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство |
Нарушения со стороны нервной системы | |
Часто | Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение |
Нечасто | Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость |
Редко | Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна |
Нарушения со стороны органа зрения | |
Нечасто | Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз |
Редко | Нарушение зрения |
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | |
Нечасто | Вестибулярное головокружение (вертиго) |
Нарушения со стороны сердца | |
Нечасто | Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия |
Редко | Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения |
Нарушения со стороны сосудов | |
Нечасто | Повышение артериального давления, "приливы" |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
Нечасто | Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле |
Редко | Ринорея |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
Очень часто | Диарея |
Часто | Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм |
Нечасто | Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости |
Редко | Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
Часто | Повышение активности аланинаминотрансферазы |
Нечасто | Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
Часто | Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд |
Нечасто | Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерма гит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей |
Редко | Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия |
Частота неизвестна | Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
Нечасто | Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови |
Редко | Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
Нечасто | Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия |
Редко | Снижение почечного клиренса креатинина |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | |
Нечасто | Эректильная дисфункция, гинекомастия |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
Часто | Астения, усталость |
Нечасто | Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль |
Редко | Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи |
Описание некоторых побочных действий
Сыпь
В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех педель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".
В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.
Нарушения со стороны обмена веществ
Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия, а также повышению массы тела и концентрации липидов в крови.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Выли отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции па бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут наминаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у пациентов с гемофилией
Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.
Пациенты с ко-инфекциями вирусом гепатита В и/или С
У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита В и/или С, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с ко-инфекцией и без нее была сравнима.
С осторожностью
- У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью).
- У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
- У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
- У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).
- Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): саквинавир; апиксабан, эдоксабан, ривароксабан; рифапентин; эверолимус; бетаметазон. будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; боцепревир, глекапревир/пибрентасвир, симепревир; эверолимус; салметерол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии);
- Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил. тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции);
- Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): фенобарбитал, фенитоин; вориконазол.
Особые указания
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от копией грации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.
Пожилые пациенты
Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир Канон необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Беременность
Препарат Дарунавир Канон следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных.
Кожные реакции тяжелой степени
У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз.
DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (0,1%).
В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза.
При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата Дарунавир Канон необходимо немедленно прекратить.
Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими но отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение препарата Дарунавир Канон пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с заболеваниями печени
Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Необходимо применение с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести.
Гепатотоксичность
При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир.
У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.
Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
Пациенты с заболеваниями почек
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Пациенты с гемофилией
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Пациентов с гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Сахарный диабет/гипергликемия
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Вес и метаболические параметры
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ- инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Остеонекроз
Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с ВИЧ-инфекцией в продвинутой стадии и/или у пациентов, длительное время получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие аутоиммунные заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6, и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.
Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Прием препаратов, ингибирующих CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме.
Способ применения
Внутрь.
Препарат Дарунавир Канон всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
Пациенты должны быть проинструктирован о приеме препарата Дарунавир Канон с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.
После начала терапии препаратом Дарунавир Канон пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Взрослые пациенты:
Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы | Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы | |
не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*(с плазменным уровнем ВПК ВИЧ-1 < 100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток ? 100х106/л: | имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру* | |
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды | 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды | 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды |
*Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.
При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пожилые пациенты
Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пыо) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов.
Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.
Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Беременность и послеродовой период
Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
Дети
Пациенты от 6 до 18 лет с массой тела не менее 20 кг
Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (ем. таблицу ниже) и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов (600/100 мг 2 раза в сутки). Таблетки дарунавир должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
Рекомендуемая доза таблеток Дарунавир Канон и ритонавира для пациентов от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию | |
Масса тела (кг) | Доза |
? 20 кг - < 30 кг | 375 мг дарунавира / 50 мг ритонавира 2 раза в сутки |
? 30 кг - < 40 кг | 450 мг дарунавира / 60 мг ритонавира 2 раза в сутки |
? 40 кг | 600 мг дарунавира / 100 мг ритонавира 2 раза в сутки |
Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир
В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен I раз в день и опоздание в приеме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.
В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.
Передозировка
Симптомы
Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Лечение
Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 75 мг содержит:
действующее вещество: дарунавир 75,00 мг;
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 1,60 мг, кроскармеллоза натрия 6,40 мг, магния стеарат 1,50 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%] 75,50 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F 230087 оранжевый 5,00 мг, в том числе: поливиниловый спирт 2,000 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 1,010 мг, тальк 0,740 мг, титана диоксид 0,507 мг, краситель железа оксид желтый 0,046 мг, краситель солнечный закат желтый 0,695 мг, краситель индигокармин 0,002 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 150 мг содержит:
действующее вещество: дарунавир 150,00 мг;
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 3,20 мг, кроскармеллоза натрия 12,80 мг, магния стеарат 3,00 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%] 151,00 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F 230087 оранжевый 10,00 мг, в том числе: поливиниловый спирт 4,000 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 2,020 мг, тальк 1,480 мг, титана диоксид 1,014 мг, краситель железа оксид желтый 0,091 мг, краситель солнечный закат желтый 1,391 мг, краситель индигокармин 0,004 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 400 мг содержит:
действующее вещество: дарунавир 400,00 мг:
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 6,50 мг, кроскармеллоза натрия 25,20 мг, магния стеарат 6,00 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%] 192,30 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F 230087 оранжевый 20,00 мг, в том числе: поливиниловый спирт 8,000 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 4,040 мг, тальк 2,960 мг, титана диоксид 2,028 мг, краситель железа оксид желтый 0,182 мг, краситель солнечный закат желтый 2,782 мг, краситель индигокармин 0,008 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 600 мг содержит:
действующее вещество: дарунавир 600,00 мг;
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 9,75 мг, кроскармеллоза натрия 37,80 мг, магния стеарат 9,00 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%] 288,45 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F 230087 оранжевый 30,00 мг, в том числе: поливиниловый спирт 12,000 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 6,060 мг, тальк 4,440 мг, титана диоксид 3,042 мг, краситель железа оксид желтый 0,273 мг, краситель солнечный закат желтый 4,173 мг, краситель индигокармин 0,012 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 800 мг содержит:
действующее вещество: дарунавир 800,00 мг;
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 13,00 мг, кроскармеллоза натрия 50,40 мг, магния стеарат 12,00 мг, просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%] 384,60 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F 230087 оранжевый 40,00 мг, в том числе: поливиниловый спирт 16,000 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 8,080 мг, тальк 5,920 мг, титана диоксид 4,056 мг, краситель железа оксид желтый 0,364 мг, краситель солнечный закат желтый 5,564 мг, краситель индигокармин 0,016 мг.
Описание
Таблетки круглые, двояковыпуклые (дозировки 75 мг, 150 мг и 400 мг); овальные, двояковыпуклые (дозировки 600 мг и 800 мг), покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе почти белого цвета.
Фармакодинамика
Механизм действия
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (КD) - 4,5*10-12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Противовирусная активность in vitro
Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остро инфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, е медианой значения 50% эффективной концентрации (ЕС50) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл).
Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, F, G) и группы О с EC50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л.
Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до > 100 мкмоль/л).
Резистентность
Селекция резистентных к дарунавиру ВИЧ-1 "дикого типа" in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л.
Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в появившихся в результате селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций в гене протеазы.
По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или М, Т74Р, L76V, I84V и E89V).
Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (fold change, FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC <10 раз восприимчивы; изоляты с FC > 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC >40 были резистентными.
Вирусы, выделенные от пациентов, получавших дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.
Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.
Перекрестная резистентность
FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы, и, следовательно, более высокой концентрации в плазме.
Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A и, тем самым, существенно повышается концентрация дарунавира в плазме.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Максимальная концентрация дарунавира в плазме (Сmах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на фармакокинетику дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.
Распределение
Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.
При внутривенном введении объем распределения дарунавира был 88,1 ± 59,01 (среднее ± стандартное отклонение) и повышался до 131 ± 49,91 (среднее ± стандартное отклонение) при использовании в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 1 8 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47V, 150V, I54M, 154L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ ?100 клеток х 106/л и у взрослых.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лег, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки.
Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были также установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V321, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100,000 копий/мл и числом клеток CD4+?100 клеток х 106/л.
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной труппе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Половые различия
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. Хотя фармакокинетика дарунавира не изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ- инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А но шкале Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Тем не менее концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55% (класс А по шкале Чайлд-Пью, и 100% (класс В по шкале Чайлд-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью.
Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.
Беременность и послеродовой период
При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.
Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде | |||
Фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) | Второй триместр беременности (n=12)а | Третий триместр беременности (n=12) | Послеродовой период (6-12 недель) (n=12) |
Сmax, нг/мл | 4668 ± 1097 | 5328 ± 1631 | 6659 ± 2364 |
AUC12h нгхч/мл | 39370 ± 9597 | 45880 ± 17360 | 56890 ± 26340 |
Cmin,нг/мл | 1922 ± 825 | 2661 ± 1269 | 2851 ± 2216 |
а. n=11 для AUC12h (площадь под кривой "концентрация-время" через 12 ч после приема препарата).
Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде | |||
Фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) | Второй триместр беременности (n=17) | Третий триместр беременности (n=15) | Послеродовой период (6-12 недель) (n=16) |
Сmax, нг/мл | 4964 ± 1505 | 5132 ± 1198 | 7310 ± 1704 |
AUC24h нгхч/мл | 62289 ± 16234 | 61 1 12 ± 13790 | 92116 ± 29241 |
Cmin,нг/мл | 1248 ±542 | 1075 ± 594 | 1473 ± 1141 |
У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmax, AUC12h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 28%, 26% и 26% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го триместра беременности Сmax, AUC12h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 18% и 16% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
У женщин, получавших комбинацию дарупавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmax, AUC24h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 33%, 31% и 30% ниже но сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время 3-го триместра беременности Сmax, AUC24h и Cmin дарунавира были, соответственно, на 29%, 32% и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.
Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в нервом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.
Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.
Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначат!" беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза се применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Фертильность
В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.
Отзывы о ДАРУНАВИР КАНОН ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 400 МГ №60
Нет отзывов. Будьте первым!
Часто задаваемые вопросы
Действующее вещество ДАРУНАВИР КАНОН
ДАРУНАВИР
Аналоги ДАРУНАВИР КАНОН ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 400 МГ №60
ДАРУНАВИР КАНОН ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 400 МГ №60 в Москве: цены в Москве, аналоги, инструкция по применению.
ДАРУНАВИР КАНОН ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 400 МГ №60 в Москве – сколько стоит в аптеках и где купить в Москве с доставкой или самовывозом – смотрите на 009.рф Информация носит ознакомительный характер и не является публичной офертой.